摘要:论述肿瘤放射学中分子靶确认的概念。阐明分子影像学、分子生物学、放射治疗学等多学科的融合是实现这一理念的关键,指出实现这一理念过程中应贯彻“3DS”原则。关键词:诊断显像;方法;分子生物学;肿瘤;放射疗法、聚焦生物学分子生物学为疾病的诊断、治疗和干预开拓了崭新视野。影像医学与放射肿瘤学在技术发展领域正面临巨大机遇和挑战。Robert W和 Richard K提出“分子靶确认”(molecule target credentialing)的概念:对肿瘤特异的分子靶点成像,定义肿瘤细胞的这一分子标记并给出治疗方案,治疗效果在影像上被发现、标记、评估。这一崭新的肿瘤治疗理念已被用于肿瘤治疗和干预中某些特定分子靶点的验证,这将为实现肿瘤的个体化治疗提供可能[1]。这一理念被美国国家癌症研究中心(national cancer institute , NCI)认为是“研究领域的非凡机遇”。在此基础上美国放射肿瘤学教授Coleman CN提出了“通过分子生物学实现肿瘤影像诊断与放射治疗的融合”这一思想[1]。本文旨在阐述这一思想及肿瘤放射学中的一些最新概念。同时阐明实现这一理念过程中应贯彻的“3DS”原则。一 放射肿瘤学进展(一)、肿瘤放射治疗的分子生物学基础肿瘤放射治疗中射线剂量分布不受药理学屏障限制,其首要靶点是细胞DNA。细胞死亡主要由于射线引起细胞DNA双螺旋不可修复性破坏所致。但放射治疗靶点并不仅局限于细胞DNA。更多研究表明由于射线作用引起的细胞靶点改变还包括信号传导通路改变、细胞膜改变、线粒体改变、程序性细胞死亡和细胞周期改变。尽管其中有些靶点改变是对DNA受不可修复性破坏后的反应。进一步研究表明有些非DNA靶点如细胞膜、线粒体可能也是细胞死亡的关键因素甚至可能是射线作用的首要靶点。在近距离放疗中还会出现旁观者效应:射线照射细胞的分子可经细胞膜连接间隙或细胞外微环境转送至周围未被照射细胞,从而影响周围未被照射细胞。最近研究表明很低剂量射线照射(低至2―10cGy,仅有标准单次照射剂量―20cGy的1%―5%)可引起持续的分子压力反应或氧生产增高。这些改变将引起大量潜在效应:1、可能对决定电离辐射的细胞组织命运十分重要。2、可能会成为分子放疗的重要靶点。3、可能有助于具有实质意义新的放疗技术的发展,从而设计优化的可诱导靶点。(二)、肿瘤放射聚焦生物学(focused biology)聚焦生物学是指通过不同射线外照射、近距离放疗、全身注射靶向放射同位素的方式实施照射使产生的分子事件最优化的过程[1]。在肿瘤治疗中,射线的生物学聚焦不仅包括直接的细胞杀伤,还包括联合细胞毒性或细胞抑制性因子作为免疫治疗的辅助治疗,并且诱导细胞发生生物学改变,使其成为分子治疗的靶点。Kanazawa等在人NKO-1肿瘤细胞研究表明,γ射线照射能增加以重组腺相关病毒(rAAV)为载体的单纯疱疹病毒-胸苷激酶(HSV-tk)/ganciclovir治疗系统的效能[2]。Hiliman等报道[3]鼠前列腺癌(RM-9)基因治疗前一天予射线照射可提高基因治疗疗效。基因治疗用肿瘤疫苗为γ干扰素主导的组织相容性DNA质粒载体复合体(MHC)Ⅱ型转移启动子和为Li蛋白设计的反义反基因结构(RUC)。结果表明57天时,治疗前一天射线照射组有43.8%肿瘤消退;仅用基因治疗组无一例肿瘤消退。最后治疗前一天射线照射组有50%肿瘤消退,而仅用MHC治疗组为37.5%,仅用Li -RUC治疗组则为14%。Hiliman等认为基因治疗前一天射线照射有助于1、射线照射诱导瘤周出现的炎性细胞参加了基因治疗诱发的免疫反应。2、射线诱导的凋亡导致肿瘤蛋白和肽类(peptides)产生。3、治疗前一天射线照射使MHC组瘤细胞在发生凋亡前有充分的时间产生肿瘤相关抗原(TAA),该抗原能使RM-9肿瘤表现出特异的CD8+T-细胞毒性活性。4、射线照射提高了基因的转导效率和质粒投递后表达的持久性。但射线照射改善基因治疗效果的机制和优化疗效改善的射线照射条件尚需进一步研究。对临床和药物开发来说,射线将可能成为一个新的至关紧要的分子靶点治疗工具——通过其不是杀灭细胞而是仅仅改变其生化途径和细胞内环境。放疗剂量的概念将被重新定义——放疗剂量根据需要产生的生物学改变来确定。这同时将对放疗总投照剂量的决定和放疗质量保证产生潜在影响。另外通过射线照射调节正常组织在治疗中或治疗后的反应也正在研究中。(三)肿瘤放疗过程中的相关分子靶点肿瘤放射治疗中有许多分子靶点可供确认。许多新的分子治疗因子可作为放射治疗的敏感子和保护子作用于这些分子靶点。Shi等报道[4]通过重组腺相关病毒(rAAV)载体给予endostatin(一种抗血管生成因子)能提高人直肠结肠癌模型(HT29)的放疗疗效。单纯放疗组肿瘤从200mm3生长到1000 mm3需34天,endostatin加放疗组则需50天(P<0.05)。以rAAV载体给予的endostatin在体内和体外表达均具生物学活性。除血管生成外,细胞周期、生长因子受体、凋亡、蛋白降解、信号传导通路、应急反应同样可作为放疗敏感子的分子通路确认。进一步认识细胞损伤和组织纤维化的分子通路,还将有助于急慢性放射损伤的修复治疗。但如何对这些相关靶点成像,通过影像进行评估尚需进一步研究。(四)分子靶点射线精确投照技术分子靶点射线精确投递技术主要包括三维适形放疗、调强放疗、断层放疗、质子放疗、近距离放疗、各种立体放疗技术及放射免疫治疗。放射免疫治疗方法包括单纯应用放射同位素和将同位素附着于分子上进行系统性放射治疗两种,用于同位素转运的分子可以是分子,也可能是非抗体的其他结构如抗体片段、受体配体和微脂体。技术的进步已使射线在体内任意位置投照成为可能[1]。放疗剂量投照的精确性还要求了解每天治疗的靶点在哪里,这需要每天通过固定和(或)实时成像来收集信息。例如在对前列腺癌三维适形放疗和调强放疗的研究表明,放疗不同靶区间或同一靶区内部常会出现不同程度的移位。带有基准标记的在线照射野成像和实时CT扫描有助于消除这一误区,实现放疗剂量的精确投递[1]。(五)肿瘤乏氧区的确定 目前认为,肿瘤内细胞的氧合状态能影响肿瘤对治疗的反应性。肿瘤乏氧细胞的存在是影响肿瘤对射线反应性的主要因素。如果能确定肿瘤内乏氧区,则可对其标记给予高剂量照射。许多技术用于乏氧区的标定,如血氧水平依赖性MR、流量氧依赖性MR、PET、动态增强MR以及电子顺磁MR、overhauser增强MR。后两种技术正在迅速发展,有潜在非侵入性确定活体乏氧区的能力。但现有的方法无论哪种均有其局限性[1]。目前放射肿瘤科学计划(ROSP)的专家们已将寻找肿瘤富氧和乏氧分子标记作为研究启动点。目前认为乏氧诱导因子(HIF-1)是肿瘤乏氧的主要调节因子,参与受不同水平乏氧调节的生理学途径,并控制着多种靶基因。该类基因通过不同的“开关”模式产生不同的基因产物,准确分析基因转录和转录蛋白的分子标记可以确定肿瘤的乏氧状态[1]。Loncaster等报道[5]在已知乏氧调控基因产物中以碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CAⅨ)与肿瘤乏氧状态最密切相关。与Eppendorf 氧分压测量法对照,在宫颈癌中, CAⅨ的表达与细胞乏氧呈正相关,相关系数为0.5。Loncaster等认为CAⅨ表达与细胞乏氧相关系数为0.5的原因之一是CAⅨ反映的是肿瘤慢性乏氧(由于氧弥散受限引起),而Eppendorf 氧分压测量法反映的是肿瘤急性乏氧(由于氧探针插入,使氧灌注受限引起)。并且由于该基因产物广泛存在于各种类型肿瘤细胞中,而不在正常细胞中出现,故有希望成为肿瘤乏氧的分子标记。但同时也应看到要寻找恰当的乏氧分子标记的复杂性。如HIF-1在肿瘤乏氧、非乏氧的环境均可出现,在非乏氧环境里该因子大部分处于失调(misregulated)状态,但在某些恶性转移中可处于异常的“开启”状态[1]。二、通过分子影像学确认分子靶点目前肿瘤放疗技术如三维适形放射治疗已能克服二维放疗的大部分缺点,使放疗高剂量分布的立体形态和靶区相适应,有效地减少了肿瘤周围正常组织的放射剂量。其主要是以对肿瘤和正常组织解剖知识为基础。但肿瘤放疗不仅需要射线投照的精确性,尚需要射线投照的准确性[1]。影像学的发展为实现肿瘤放射治疗射线投递的准确性带来巨大机遇。分子影像学(molecular imaging)是随着影像医学与分子生物学等学科发展和相互融合形成的新兴研究领域。可广义地定义为在细胞和分子水平上生物进程的体内描述和测量。与一般的临床影像比较,它探测的是疾病基础上的分子异常,即从生理、生化水平认识疾病,阐明病变组织生物过程的变化、病变细胞基因表达、代谢活性高低、病变细胞是否存活以及细胞内生物活动的状态等,并以图像的形式从分子水平描绘正常及病变组织结构与功能变化信息的医学影像学。目前分子成像方法包括CT、单光子发射体层成像(SPECT)、、MR、MR波谱、正电子体层发射成像(PET)、使用新型对比剂的超声(US)、和其他新的成像方式如:光学成像、电子顺磁成像、[U1] 增强MR [1]。其中以PET、MR成像研究最多,也最有前途。(一)PET分子成像:PET分子成像是把有明确生物学效应的示踪剂送入人体内,让它参加体内生物活动,再加以探测和显示,由此反映体内特定的生物活动,了解体内的生理、生化状态及其改变。例如上文提及的HSV-tk,其结构与胸苷类似的核苷酸磷酸化,经核素标记后,可通过主动转运通过细胞膜进入靶细胞中滞留,靶细胞内滞留的放射性活性物质可用来指示HSV-tk的存在,并能被PET探测到,从而可证明外源基因的转染和表达[6]。Wells等报道利用2-[11C] 胸腺嘧啶PET在活体测得的胸腺嘧啶摄取分数(FRT)与在体外利用Ki-67测得的细胞增殖指数明显相关。表明2-[11C] 胸腺嘧啶PET可用于测量活体细胞增殖。Bos等利用18F脱氧葡萄糖PET扫描了解乳腺癌中乏氧诱导因子1α、己糖激酶、葡萄糖转运子的生化途径,认识到其影像表现及生化、分子生物学机制之间异常复杂的联系。由于PET空间分辩率低,对组织结构显示有局限性,而CT能提供卓越的解剖图像,故采用图像融合技术——CT-PET可对PET显示出的生理、生化信息进行精确定位,为临床医生提供更加全面和准确的信息。(二)MR分子成像:MR分子成像因能同时提供优异的解剖图像和分子生物学信息,不需采用图像融合技术,而成为影像医学研究的又一热点。目前,[U2] [U3] 。。典型的对比剂包括GDDTPA和氧化铁微粒。Artemov等报道其发明一种包含两种成分的钆基抗生素-生物素复合体用于HER-2/ neu受体MR成像,由于该对比剂是由两个独立的小分子组成,故较单独的大分子成像更加容易。实验材料采用乳腺癌HER-2/ neu受体转基因鼠,结果表明无论是实验动物体内肿瘤还是HER-2/ neu表达的肿瘤细胞系(lines)T1MR均表现为信号增高。目前认为HER-2/ neu受体表达与乳腺癌及其他肿瘤预后相关,是免疫治疗的重要靶点。故这一研究将为相关“分子靶确认”研究奠定基础[7]。Alfke等报道在四环素反应因子的控制下通过MR成像鉴别同源细胞酪氨酸酶报告基因的表达取得成功,作者成功建立起两组转染细胞克隆。在四环素反应因子的控制下,相对于报告基因关闭组,报告基因表达组由于基因表达产生的酪氨酸酶蛋白和黑色素可被MR探测而在T1WI表现为较高信号。这一研究进一步证明了利用MR对基因靶点成像的可行性[8]。另外Frank等报道采用超顺磁氧化铁(SPIO)MR标记人间叶组织干细胞、子宫癌细胞、鼠淋巴细胞、少突神经胶质细胞、CG-4细胞取得成功,由于SPIO已得到FDA批准,故该研究将有助于尽早在人体进行MR分子成像和靶点标记[9]。 21世纪影像医学的发展将从解剖学或病理学的影像时代,逐步走向分子影像时期。分子影像学将对肿瘤放射治疗产生长期深远的影响。三 分子靶区概念放疗靶区体积包括大体靶区、临床靶区(包括显微病灶)和计划靶区。Ling 等建议增加生物靶区体积的概念以包括对肿瘤内部乏氧、增殖、PH值改变和其他特性的认识。 Coleman CN等建议增加分子靶点靶区体积(molecular-targted target volume)的概念以定义成像标记、治疗和实时评估的分子过程[1]。在这一过程中分子标记的确定至关重要——因为其有助于理解为何不同的成像方式在不同患者会有不同的分子标记,一种标记在相同的部位一位患者是正常的而另一患者则为异常。四 相关分子生物学技术分子生物学技术的发展为认识肿瘤分子影像表现及生化、分子生物学机制之间的联系提供有力武器。如传统的基因表达、序列测定、突变和多态性分析等研究方法只适用于少量样品的测定,操作步骤多且费力。最新发展的微阵列技术由特异序列的基因连接在固相载体的特异位点上而成,能同时测量许多基因、蛋白,评估其生化状态,从而认识肿瘤恶变的动力或诸如氧化压力之类生物学反应的基本过程,具有高通量、微型化和自动化的特点。由于肿瘤异质性的存在,有时需要对活检样本中的某个单个典型细胞进行研究,一种称为激光捕获显微分离技术可满足这一要求。RNA 敲除技术则可通过人为抑制某个基因,观察这个基因及其产物缺失后所发生的异常,以了解正常基因的功能。故在放射肿瘤学“分子靶确认” 研究中不仅是放射肿瘤学、影像学和核医学的参与,更需要多学科研究小组的配合。五 “分子靶确认”研究中的“三Ds”原则 “分子靶确认”为肿瘤的抑制与治疗带来巨大机遇。其关键在于确认作为治疗靶点所需的特异的分子途径。为优化治疗因子,必须理解该分子途径的生物学机制。为指导靶向治疗,必须对分子靶点成像。利用影像学发现进行诊断,评估局部或系统性治疗疗效,为将影像学发现与治疗联系起来,还必须以对组织、肿瘤生物学机制的理解为基础。这一概念使肿瘤治疗摆脱了传统治疗模式中存在的或多或少的经验主义,让治疗变得更加客观。NCI中心主任Eschenbach指出在进行该项研究时需要遵循“三Ds”原则:发现(discovery)、发掘(development)、实施(delivery)。用于放射肿瘤学的“分子靶确认”研究,则分子靶点标记类似于发现,分子成像类似于发掘,分子治疗类似于实施,三者循环往复[1]。六 结语为在放射肿瘤学领域尽早实现这一治疗理念,Coleman提出放射肿瘤医师需要了解分子影像及其影像表现的生物学机制,影像诊断和核医学医师需要懂得怎样使影像为放射肿瘤医师所用。所有参加者均需要有坚实的生物学基础和先进的分子生物学技术[1]。如Coleman所指出“目前放射学领域肿瘤诊断和治疗是分离的,现在已是将两者重新合二为一的时候了!” [1] 参考文献:1. Coleman CN. Linking radiation oncology and imaging through molecular biology (or now that therapy and diagnosis have separated , it’s time to get together again!). Radiology, 2003, 228(1): 29-35.2. Kanazawa T, Urabe M, Mizukami H, et al. Gamma-rays enhance rAAV- mediated transgene expression and cytocidal effect of HSV-tk/gancicloviron cancer cells. Cancer gene therapy , 2001, 8(1): 99-106.3. Hiliman GG, Xu MI, Wang Y, et al. Radiation improves intratumoral gene therapy for induction of cancer vaccine in murine prostate carcinoma. Human Gene Therapy , 2003, 14(3): 763-775.4. Shi W, Feschendorf C, Muzyczka N, et al. Gene therapy delivery of endostain enhances the treatment efficacy of radiation. Radiother Oncol, 2003, 66(1):1-9.5. Loncaster JA, Harris AL, Davidson SE, et al. Carbonic anhydrase A(CAⅨ) expression,a potential new intrinsic marker of hypoxia: correlations with tumor oxygen measurements and prognosis in locally advanced carcinoma of the cervix. Cancer reaseach, 2001, 61(21): 6394-6399..6. Jacobs A, Voges J, Reszka R, et al. Positron-emission tomography of vector-mediated gene expression in gene therapy for gliomas. Lancet, 2001, 358(9283): 727-729.7. Artemov D, Mori N, Ravi R, et al. Magnetic resonance molecular imaging of the HER-2/neu receptor. Cancer reaseach, 2003, 63(11): 2723-2727..8. Alfke H, Stoppler H, Nocken F, et al. In vitro MR imaging of regulated gene expression. Radiology, 2003, 228(2): 488-492.9. Frank JA, Miller BR, Arbab HZ, et al. Clinically applicable labeling of mammalian and stem cells by combing superparamagnetic iron oxides and transfection agents. Radiology, 2003, 228(2): 480-487.
在医界,有一种刀,他不是明晃晃外科医生的手术刀,也不是中医科医生的小针刀。他源自微观粒子世界,无声无色、无嗅无质。空空蒙蒙,缥缈虚幻,彷佛是没有!彷佛根本不存在,又彷佛到处都在。一刀挥出,如天涯般辽阔,如明月般皎洁,取瘤于无形,消癌于无痛,破腹而不见血。在医界,这把刀有一个学名叫放射治疗。在江湖,则有许多外号:伽马刀,X刀,孔雀刀、质子刀、图像引导的光子刀!这刀仁慈,他没有传统外科的创口,也没有传统外科的血腥,更不会象传统外科一样让患者丢点器官在医院,造成功能缺损。这刀霸气,对鼻咽癌治疗非此刀莫属,传统外科长期独霸的领域1期肺癌,乳腺癌,最新研究证明大分割放疗治愈率可达90%,其疗效可以和手术媲美!这刀勇猛,常身先士卒,减瘤降期,为进一步行外科手术切除创造条件。这刀奉献,如果肿瘤切除不完全,术后加作放疗,患者得救了!荣誉和光环则都让给了站在前台的外科,而自己长期默默!这刀自有自己的铮铮铁骨和铁骨柔情!重剑无锋,大巧不工,刀神一笑,癌魔倾伏。那刀的风情-太美,太眩!我筚路蓝缕,上下求索,追之思之。今日长刀在手,醉里挑灯看刀-好刀!
肺癌相关的死亡已经超过了后续四种恶性肿瘤死亡率的总和。多年来,对于肺癌的治疗人们多持悲观态度,但越来越多的进展与发现已经将肺癌,尤其是非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)的治疗带入了一个新的领域。CHEST杂志发表了第三版基于循证医学的ACCP指南——肺癌的诊断和治疗。在这里我们将肺癌的治疗作为一个专题进行了系统的分析与归纳。I期及II期NSCLC的治疗对于I期及II期NSCLC的治疗,手术切除仍为最基本的治疗手段,但对于该部分患者的处理模式正经历着非常多的变化。由于CT扫描技术的更广泛应用,更早分期的肺癌甚至于很小的磨玻璃结节得以被发现,肺段切除技术及立体定向放射技术逐步被应用到了早期肺癌的治疗当中。对于临床诊断I期及II期的NSCLC患者,无手术禁忌征的,首先推荐行手术治疗(证据级别:1B);经由胸外科肿瘤医师或多学科综合团队对患者病情进行评估后,可考虑使用非手术治疗(如射频消融或立体定向放射治疗)(证据级别:2C)。临床诊断I期的NSCLC的患者,胸腔镜下微创切除可能优于开胸肺切除术(证据级别:2C)。无论是I期还是II期的NSCLC患者,手术过程中系统的纵膈淋巴结的取样及剥离优于淋巴结选择性取样或不取样(证据级别:1B)。I期NSCLC患者,若术中对于肺门及纵膈淋巴结进行取样检测均未提示转移,那么进一步的纵膈淋巴结清扫并不能改善患者生存(证据级别:2A)。但对于II期NSCLC患者进行开胸手术过程中,应选择系统的淋巴结清扫,而非单纯的淋巴结取样检测(证据级别:2B)。肿瘤病变位于肺门处,若可能实现完全切除,则可选择袖状切除,并非必须进行全肺切除(证据级别:2C)。临床诊断I期或II期NSCLC,进行手术切除时,推荐行肺叶切除术,而非肺段切除(证据级别:1B)。I期NSCLC患者,因肺功能较差或合并其他疾病,不能耐受肺叶切除术的情况下,性肺段切除术优于非手术治疗(证据级别:1B)。而在肺段切除过程中,对于<2cm的肿块,切缘距离肿瘤灶应超过肿瘤最大径;而对于>2cm的肿块,则切缘应距离肿瘤灶至少2cm,从而最大程度地减少切缘阳性及局部复发的可能性(证据级别:1C)。在患者围手术期死亡风险明显增加的情况下,应行肺段切除而非肺叶切除术(证据级别:2C)。对于临床诊断I期,病变≤2cm的磨玻璃结节影,亦可考虑行肺段切除术(证据级别:2C)。临床诊断I期的但不能耐受手术的NSCLC患者,立体定向放射治疗或者楔形切除术均优于不手术者(证据级别:2C)。术后分期为IA或IB的NSCLC患者,可不进行术后辅助化疗(证据级别:1B)。术后分期为IIA或IIB(N1)的NSCLC患者,PS评分良好的,术后需进行铂类为基础的联合化疗(证据级别:1A)。III期NSCLC的治疗III期NSCLC患者为一个异质群体,部分表现为肿瘤病变本身可切除但同时存在有隐匿的微小结节,也可表现为不可切除的大量结节病变。对于浸润的III期NSCLC(N2,3),PS评分0-1分的,需以疾病治愈为目的选择治疗手段,单纯的放射治疗并不推荐(证据级别:1A),需联合应用铂类为基础的联合化疗及放射治疗(60-66Gy)(证据级别:1A),若患者体重下降并不明显,应选择同步放化疗,而非放化疗序贯治疗(证据级别:1A)。对于浸润的III期NSCLC(N2,3),经过同步放化疗治疗获得完全缓解的,我们并不推荐进行预防性的头颅照射(证据级别:2C)。对于浸润的III期NSCLC(N2,3),PS评分2分,并有明显体重下降(下降超过10%),仍可考虑给予同步放化疗,但同时需充分评估患者进行同步放化疗的利弊关系(证据级别:2C)。若PS评分3-4分,或者有并存疾病,或者疾病本身过于严重,而不能进行以治愈为目的的治疗,推荐使用姑息放疗。放疗剂量和形式的选择应根据医师的判断及患者的需求进行选择(证据级别:1C)。对于具有孤立的N2淋巴结转移的患者,术前分期为IIIA,推荐由多学科综合团队来制定患者的治疗方案(证据级别:1C),推荐选择同步放化疗或者诱导化疗联合手术治疗,而非单独的手术治疗或放射治疗(证据级别:1A),一般不推荐优先选择手术治疗联合术后辅助化疗(证据级别:1C)。对于选择手术切除的III期NSCLC患者,需进行系统的纵膈淋巴结取样及清扫(证据级别:1B),若术中发现潜藏的N2淋巴结转移,完整的淋巴结及原发肿瘤的切除仍是可行的,应当完成已开始实施的肺切除及淋巴结清扫术(证据级别:2C)。对于已经切除的NSCLC,出现潜藏的N2淋巴结转移(IIIA期),PS评分良好的,推荐使用铂类为基础的联合辅助化疗(证据级别:1A)。R0切除的NSCLC患者,发现存在潜藏的N2淋巴结转移,若高度怀疑为局部复发的情况下可使用序贯的辅助放射治疗(证据级别:2C),术中发现有潜藏的N2淋巴结转移(IIIA)的患者,若未能完全切除(R1,2),术后推荐进行同步的辅助放化疗(证据级别:2C)IV期NSCLC的治疗据估计,约40%的肺癌患者诊断明确时属于Ⅳ期。随着新临床试验结果的不断发表,2013年《指南》对IV期NSCLC的治疗提出了以下建议:根据患者PS评分以及其组织学类型选择相应的治疗方案,对于PS评分好(0-1)IV期NSCLC,推荐以铂类为基础的两药联合化疗,因为其在提高生存、预后及生活质量上优于最佳支持治疗(证据级别:1A),并且推荐早期进行姑息性治疗,可提高生活质量及生存期(证据级别:2B),但不推荐添加第三种细胞毒性化疗药物,因为其不但不能带来生存益处,而且可能有害(证据级别:1A)。对于IV期非鳞NSCLC,若患者无咯血及脑转移,贝伐单抗联合卡铂、紫杉醇可改善生存,可考虑作为这些患者的一种治疗选择(证据级别:1A)。若患者存在脑转移,并且经过治疗后其脑转移病灶稳定,一线应用贝伐珠单抗联合含铂化疗方案是安全的(证据级别:2B)。对于IV期非鳞NSCLC,四周期培美曲塞联合铂类治疗疾病稳定,推荐培美曲塞维持治疗(证据级别:2B),若四周期含铂两药化疗未使用培美曲塞,并且疾病稳定,依然推荐培美曲塞维持治疗(证据级别:2B)。四个周期含铂两药化疗方案结束后疾病稳定者,也推荐厄洛替尼维持治疗(证据级别:2B)。对于表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的IV期NSCLC,一线给予EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)治疗较一线含铂两药化疗,其治疗反应、PFS更具优势,并且毒性反应更低(证据级别:1A)。对于IV期NSCLC患者,除培美曲塞外,不推荐更换药物维持治疗,因为更换药物不能延长其OS(证据级别:1B)。除临床试验外,不推荐应用西妥昔单抗联合化疗(证据级别:2B)。对于PS评分好(0-2分)的IV期NSCLC的二、三线治疗,二线治疗推荐厄洛替尼或多西他赛(或单药化疗,如培美曲塞)(证据级别:1A)。三线治疗推荐厄洛替尼,因为其相对最佳支持治疗可提高患者生存(证据级别:1B)。对老年(70~79岁)IV期NSCLC,若患者PS评分好且无明显合并症,推荐两药联合化疗(卡铂每月应用,紫杉醇每周应用)(证据级别:1A)。对于PS评分2分(肿瘤所致)的IV期NSCLC患者,推荐两药化疗方案(证据级别:2B)。对于2分及以上的患者,不推荐使用贝伐珠单抗联合化疗(证据级别:2B)。NSCLC治疗中的特殊问题指南对NSCLC的一些特殊情况和类型,如肺上沟瘤(Pancoast肿瘤)、双原发结节、同一肺叶内多发结节、同侧不同肺叶结节(T4)、对侧肺结节(M1a)、两肺多发病灶、孤立性脑或肾上腺转移等进行了讨论并提出建议:Pancoast肿瘤对Pancoast肿瘤,推荐在治疗开始前获得组织学诊断(证据级别:1C)。对考虑行根治性切除的Pancoast肿瘤,推荐行胸廓入口和臂丛MRI检查以排除肿瘤侵犯至不能切除的血管结构或硬膜外区域的情况(证据级别:1C)。并行胸腔外影像学检查,(头颅CT/MRI,全身PET或腹部CT,骨扫描),以除外胸腔外转移(证据级别:1C)。对可行手术的患者,建议尽可能予以完全切除(证据级别:1B)。并推荐性肺叶切除术替代楔形切除术(证据级别:2C)。对于PS评分好的具有手术切除指征的Pancoast肿瘤患者,推荐手术前予新辅助化疗(证据级别:2B)。无转移的术后Pancoast肿瘤患者,推荐辅助化疗及放疗(证据级别:2C)。?而对不能达到根治性治疗目的的Pancoast肿瘤,推荐行姑息性放疗(证据级别:2B)侵犯胸壁对侵犯胸壁的NSCLC,当考虑行根治性切除时,推荐行胸腔外评估(证据级别:2C)。当肿瘤累及纵膈淋巴结和(或)有转移性疾病是手术切除的禁忌征,推荐行同步化放疗(证据级别:2C)。当除外转移,切除侵犯胸壁的肿瘤时,推荐尽可能完全切除(证据级别:1B)。T4N0~1M0期NSCLC对考虑行根治性切除的T4N0~1M0期NSCLC推荐行胸腔外评估(证据级别:1C)。排除胸腔外转移可行根治性手术者,推荐行有创纵膈分期,累及纵膈淋巴结是根治性手术禁忌征(证据级别:2C)。推荐仅在专科中心行切除术(证据级别:2C)。双原发结节对同一肺叶内有一个卫星结节的疑似或确诊肺癌者,推荐结合包括临床表现、影像学以及细胞学或组织学(如果可获得)特征,判断卫星结节性质(证据级别:2C)。对考虑行根治性切除的同期双原发NSCLC,推荐行有创纵膈分期和胸腔外评估,累及纵膈淋巴结和(或)有转移性疾病是手术切除的禁忌征(证据级别:1B)。对术前未怀疑,而术中在另一肺叶上发现第2个癌灶者,若有足够肺组织残留且未累及N2淋巴结,则推荐对两个癌灶均行切除(证据级别:2C)。同一肺叶内多发结节对同一肺叶内有两个结节的疑似或确诊肺癌者,推荐针对主要结节进行胸腔外评估,及对纵膈淋巴结进行分期,并且不因为另一结节而影响分期(证据级别:1C)。对确诊NSCLC者,同一肺叶出现另一结节,并且无纵膈及远处转移,推荐行肺叶切除术(证据级别:1B)。同侧不同肺叶结节(T4)对于疑似或确诊肺癌的患者,同侧不同肺叶出现结节,推荐多学科专家团队结合临床、影像学及或组织学特征(如果可获得),判断另一肺叶结节是良性病变或同步原发性(证据级别:1C)。对于同侧不同肺叶出现结节的患者,推荐行胸腔外评估(证据级别:2C)。并推荐行有创纵膈分期(证据级别:2C)如无纵膈及远处转移,并且患者具有足够的肺功能存储,推荐两结节同时切除(证据级别:1B)。对侧肺结节(M1a)对于对侧肺内出现结节的患者,推荐行有创纵膈分期以及胸腔外评估(证据级别:2C)。若无纵膈及远处转移,并且患者具有足够的肺功能存储,推荐两肺结节同时切除(证据级别:2C)。两肺多发病灶对于两肺多发病灶的患者,为磨玻璃样病变并疑似恶性病灶者,建议将这些病灶归类为多发型肺癌。对于无论是疑似或是确诊的多发型肺癌,推荐考虑根治性治疗(证据级别:2C)。推荐行肺叶切除术,如果肺功能允许,建议切除所有病变部位(证据级别:2C)。孤立性脑转移对由NSCLC引发的孤立性脑转移者,当考虑对原发灶行根治性切除时,推荐行有创纵膈分期和胸腔外评估,有转移性疾病是手术切除的禁忌征(证据级别:2C)。对无其他部位转移的可切除N0~1期原发NSCLC,推荐切除肺部原发灶,并对其脑部孤立性转移灶行手术切除或放射外科消融(证据级别:1C)。对无其他部位转移并已完全切除肺部原发灶的非同期原发NSCLC,推荐对其脑部孤立性转移灶行手术切除或放射外科消融(证据级别:1C)。对已接受脑部孤立性转移灶的根治性切除者,推荐行辅助性全脑放疗(证据级别:2B)。对已接受肺部原发灶和脑部孤立性转移灶根治性切除者,可考虑行辅助化疗(证据级别:2B)。孤立性肾上腺转移对由NSCLC引发的孤立性肾上腺转移者,当考虑行根治性切除时,推荐行有创纵膈分期和胸腔外评估(证据级别:1C)。对无其他部位转移的可切除N0~1期同期原发NSCLC,推荐切除肺部原发灶和孤立性肾上腺转移灶(证据级别:1C)。对无其他部位转移并已完全切除肺部原发灶的非同期原发NSCLC,推荐切除孤立性肾上腺转移灶(证据级别:1C)。对于已行肾上腺转移病灶完全切除的患者,推荐行辅助化疗(证据级别:2B)。SCLC的治疗小细胞肺癌(small cell lung cancer)又称为小细胞未分化癌,在肺癌中恶性程度高,转移早而广泛。由于2007年出版的ACCP指南中对于SCLC的诊断及分期修改较少,而且对于治疗及生存的提高无后续修改,所以第三版ACCP指南将SCLC诊断分期及治疗进行了解读。SCLC分期SCLC的分期一直沿用美国退伍军人管理局肺癌研究组(VALSG)制定的两期分期法,即将患者分为局限期和广泛期。ACCP指南第三版主要讨论了分期评价项目及PET对SCLC患者初始分期、改善治疗方案、治疗后再分期及预后的作用,并建议:SCLC的分期评价应包括病史、体格检查、CBC及肝肾功能检查、胸腹部增强CT或胸部CT含肝及肾上腺、脑部MRI或CT、骨扫描(证据级别:1B),对于临床诊断局限期患者,建议行PET检查(证据级别:2C),建议结合VALSG分期和TMN分期对SCLC患者进行分期。手术治疗以往研究表明放射治疗对于SCLC的益处导致过早的放弃手术治疗,但基于两大人口数据库的分析显示手术的SCLC患者较未手术的SCLC患者具有更好的预后且术后的生存与T和N的分期,特别是淋巴结的状态具有密切的关系。指南指出:考虑进行治疗性外科手术切除的I期SCLC患者,术前行创伤性纵膈分期和胸部外的影像学检查(头部MRI/CT和PET 或腹部CT+骨扫描)是有必要的(证据级别:1B),精确分期后的临床I期SCLC患者,外科手术切除优于非手术治疗(证据级别:2C)。已行手术切除的I期SCLC患者,推荐术后给予铂类为基础的辅助化疗(证据级别:2C)。放射治疗第三版APCC指南中主要就SCLC胸部放疗和安慰剂、化疗和化疗+胸部放疗疗效进行了比较,还讨论了胸部放疗最佳时机、剂量、胸部放疗于广泛期SCLC患者疗效及预防性全脑照射对于局限期和广泛期SCLC患者的作用,指出:局限期SCLC患者可早期给予放化疗,加速超分割放射治疗联合铂类为基础的化疗是可行的(证据级别:1B)。对于初始治疗疗效为完全缓解或部分缓解的局限期或广泛期SCLC患者,推荐行预防性全脑放射治疗(证据级别:1B)。化疗结束及肺外病灶完全缓解或肺内病灶部分缓解的广泛期SCLC患者需行一个疗程的巩固性胸部放疗(证据级别:2C)。化疗和特殊疗法小细胞肺癌的化疗方案众多,但多项研究表明EP(铂类+依托泊苷)的疗效与烷化剂为基础的治疗方案相当,且毒性较小。EP或EC方案仍然是治疗局限期和广泛期SCLC的标准化疗方案。萨力多胺(反应停)是一种抗血管生成剂,研究发现其对于局限期及广泛期SCLC患者均未能提高治疗疗效,且增加广泛期患者深静脉血栓及肺栓塞的发生风险。贝伐单抗是一种运用于NSCLC的血管形成抑制剂。2期临床试验结果显示贝伐单抗分别联合EP、IP、IC后治疗反应率为64%-84%,中位生存期分别为10.9、11.7、12.1月,该研究的后续试验仍在进行中。第三版ACCP指南建议:不管是局限期还是广泛期SCLC患者,4-6疗程的顺铂或卡铂联合依托泊苷或伊立替康方案优于其他化疗方案(证据级别:1A)。二线治疗大多数局限期和几乎所有的广泛期SCLC都将会复发。复发SCLC患者可分为两类:顽固型/耐药型(初始治疗后3个月内出现进展或复发)和复发型/敏感型(初始治疗3个月后出现复发)。即使在后续药物的治疗下,复发患者的生存时间仍较短,所以新的治疗方案的提出显得尤为重要。指南中指出:复发型或顽固型SCLC患者,推荐使用单药化疗为二线治疗方案(证据级别:1B),一线化疗方案的再次使用仅针对于初始化疗完成6个月后复发的患者,并鼓励其加入临床试验。老年SCLC的治疗在已诊断的SCLC患者中大约有43%的患者不小于70岁,10%的患者不小于80岁,由于老年患者入组临床试验少且许多临床试验中未将老年患者和PS评分差的患者分组,所以相关的临床研究较少。指南中提出:老年局限期SCLC患者(PS 0-2分)建议给予铂类为基础的联合化疗+胸部放疗,并密切观察治疗相关性毒副反应(证据级别:2B)。老年广泛期SCLC患者(PS 0-2分)建议给予卡铂为基础的联合化疗(证据级别:2A)。对于PS评分较差的老年SCLC患者,若患者较差的PS评分是由SCLC疾病本身所引起,仍推荐给予化学治疗(证据级别:2C)。补充治疗及综合治疗整合肿瘤学是指研究和使用互补治疗的新治疗理念,这种理念不是现代西方医学实践的传统部分,但可以作为主流医学的辅助疗法来控制肿瘤及肿瘤治疗引起的相关症状。这部分内容也是ACCP指南在第二版之后的补充,指南提出以下建议:所有肺癌患者对补充治疗的兴趣及使用情况都该问及,且建议提供这些治疗的优缺点咨询(证据级别:2C)。推荐身心模式作为一种多学科总科治疗方法,来减轻患者焦虑、情绪波动睡眠障碍及提高生活质量(证据级别:2B);减轻患者急慢性疼痛(证据级别:2B);减轻预防性化疗引起的恶心、呕吐(证据级别:2B);减轻患者疲乏、睡眠感染及改善患者情绪(证据级别:2B)。对于普通关怀不能缓解的焦虑或疼痛,推荐经过专业训练的按摩师行按摩治疗(证据级别:2B)。怀疑肺癌且肺功能受损的等待手术切除的患者,推荐监督其肺部康复运动以提高心肺功能(证据级别:2B)。术后出现肺功能受损的患者,推荐监督其肺部康复运动以提高心肺功能(证据级别:2C)。晚期(无手术时机)接受缓和的抗肿瘤治疗的肺癌患者出现肺功能受损,推荐监督其肺部康复运动以提高心肺功能(证据级别:2C)。当患者出现因化疗或放疗引起的恶心呕吐时,推荐针灸或其他相关的方法作为辅助治疗(证据级别:2B)。患者出现肿瘤相关性疼痛和周围神经病变时,推荐针灸作为一种辅助疗法控制症状(证据级别:2C)。建议可能患肺癌的人群饮食应富含非淀粉类蔬菜及水果以减少罹患肺癌的风险(证据级别:2C)。建议可能患肺癌的人群限制红肉和加工肉类的摄入,减少肉类的摄入可能减少罹患肺癌的风险(证据级别:2C)。正在接受治疗的患者若出现体重下降,建议增加高卡路里和蛋白质食物的摄入作为营养治疗来维持体重稳定(证据级别:2C)。出现肌肉衰减症的肺癌患者,建议给予口服n-3脂肪酸的补充来提高患者营养状态(证据级别:2C)。